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杂质谱研究要周全的思量杂质的泉源、去向 ，，，，，，需要连系详细的反应监控及后处置惩罚监控来开展 ，，，，，，特殊是起始物料的杂质研究 ，，，，，，若是起始物料中的杂质研究不敷透彻 ，，，，，，那么起始物料的杂质就会有很大的可能性继续转达至后续的中心体。。。。。
客户委托对中心体M01的未知工艺杂质举行制备和结构确证。。。。。该杂质LCMS不电离 ，，，，，，无法通过LCMS获得化合物的分子量 ，，，，，，在对制备液举行后处置惩罚时 ，，，，，，旋蒸和冻干都拿不到产品。。。。。
? 中心体M01的ROS：
1）液相纯度大于98%；；；
2）waters SQD2碱性系统化合物不电离 ，，，，，，酸性系统也不电离；；；
3）制备液高温、室温旋蒸后都会消逝不见；；；
4）制备液冻干后 ，，，，，，检测不出峰。。。。。
1）从紫外判断 ，，，，，，未知杂质的母核一定有萘环结构 ，，，，，，杂质和中心体M01的紫外吸收完全一致 ，，，，，，说明萘环没有毗连会导致紫外红移或者蓝移的基团。。。。。
2）最有可能的是和萘环直接相连的亚甲基上面爆发了转变。。。。。
3）不电离 ，，，，，，化合物没有ESI源可以电离的基团。。。。。
4）旋蒸和冻干后液相检测都不出峰。。。。。
嫌疑可能的情形有以下三种：
意料①：杂质沸点低 ，，，，，，和蒸汽同时蒸出
意料②：杂质降解天生了其他的化合物
意料③：杂质水溶性差 ，，，，，，粘在旋蒸瓶壁 ，，，，，，没有检测到
意料历程：
◆ 旋蒸剩余的少量液体取出部分进样 ，，，，，，凭证前面的推测 ，，，，，，杂质有萘环 ，，，，，，萘环稳固 ，，，，，，纵然杂质降解 ，，，，，，萘环不会被破损 ，，，，，，一定会有新的产品峰泛起 ，，，，，，可是检测不出峰 ，，，，，，推翻意料②；；；
◆ 把旋蒸后的溶液加入足量的有机溶剂 ，，，，，，超声混淆后检测 ，，，，，，冻干后的旋蒸瓶中加入有机溶剂消融后检测 ，，，，，，都没有检测到产品 ，，，，，，推翻意料③；；；
◆ 那么剩下的只有意料①。。。。。
连系化合物结构 ，，，，，，起始物料稳固 ，，，，，，该步反应是亲核取代反应 ，，，，，，反应条件温顺 ，，，，，，反应历程中的副产品应该都是有胺基保存的 ，，，，，，那么杂质在LCMS检测一定会电离；；；而检测效果证实该杂质没有胺基保存 ，，，，，，进一步推测杂质或许率是由起始物料引入 ，，，，，，是起始物料制备历程中爆发。。。。。
检测发明杂质分子量是142.2 ，，，，，，比萘多了一个甲基 ，，，，，，凭证制备液GCMS的检测效果 ，，，，，，连系起始物料的ROS ，，，，，，起始物料制备历程中可能会爆发副产品甲基萘 ，，，，，，随后对甲基萘举行调研。。。。。
? 甲基萘的理化性子：
甲基萘是一种无色油状液体 ，，，，，，有类似萘的气息 ，，，，，，能与蒸气一同挥发 ，，，，，，易燃 ，，，，，，不溶于水 ，，，，，，易溶于乙醚和乙醇。。。。。相对密度（20℃）1.025,沸点245℃ ，，，，，，闪点82.2℃。。。。。
从甲基萘的理化性子 ，，，，，，可以相识到甲基萘可以随蒸汽一同挥发：甲基萘的极性小 ，，，，，，水溶性差 ，，，，，，制备液中有大宗的水保存 ，，，，，，在对制备液举行旋蒸和冻干处置惩罚时 ，，，，，，甲基萘会随着蒸汽同时挥发；；；这一点很主要 ，，，，，，关系到制备液的准确后处置惩罚方法。。。。。
◆ 制备液直接使用正己烷萃取 ，，，，，，充分振摇后取等体积上清液和下清液用等体积乙醇稀释至相同体积；；；
◆ 检测甲基萘的含量 ，，，，，，发明正己烷层溶液中甲基萘含量高于水层 ，，，，，，或许是5:1的比例；；；
◆ 取正己烷层旋蒸后处置惩罚 ，，，，，，取一滴旋蒸液加乙醇稀释后进样检测 ，，，，，，可以检测到杂质峰 ，，，，，，对中心体M01的未知杂质举行定位比照 ，，，，，，旋蒸液检测的出峰时间与M01中未知杂质出峰时间一致；；；
◆ 进而对旋蒸液举行GCMS检测（图1） ，，，，，，旋蒸液检测的分子量和制备液检测的分子量一致 ，，，，，，确定后处置惩罚要领 ，，，，，，制备液第一次萃取处置惩罚完后再举行第二次萃取 ，，，，，，镌汰样品损失 ，，，，，，拿到产品后举行核磁检测确认（图2） ，，，，，，确定杂质为1-甲基萘。。。。。
图1：GCMS棒状图
图2：H-NMR
未知杂质研究是一个综合性事情 ，，，，，，需要的知识也是综合性的 ，，，，，，需要研究者能够凭证杂质和主因素的检测情形推测可能的结构转变 ，，，，，，好比凭证杂质和主因素的紫外光谱差别来判断杂质的共轭转变、凭证杂质的红外检测情形推断官能团转变、通过质谱确定未知杂质是否含有卤族元素（主要是Cl和Br）以及卤族元素的数目等 ，，，，，，还需要研究者有一定的有机化学功底 ，，，，，，凭证ROS推测反应可能保存的副产品 ，，，，，，连系杂质的检测情形综合来判断杂质的结构。。。。。
美研|CMC系列回首
? CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性
? CMC系列(二)|药学研究之世界银屑病日
? CMC系列(三)|高端吸入药物的市场名堂和研究现状
? CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究策略
? CMC系列(五)|药物晶型控制策略
? CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析
? CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对策略
? CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领
? CMC系列(九)|定量核磁应用及其要领验证/定量核磁那些事儿
? CMC系列(十)|药物杂质研究策略之基因毒性杂质
? CMC系列(十一)|手性化合物的拆分策略与履历分享
? CMC系列(十二)|单晶结构剖析在药物开发中的应用和单晶作育哪些事儿
? CMC系列(十三)|X射线粉末衍射法在药物晶型定性剖析中的应用
? CMC系列(十四)|离子色谱的使用原理及其在药物研发中的应用
位于美高梅南汇园区 ，，，，，，剖析实验室总面积达2800+m2 ，，，，，，建设的GMP系统多次通过NMPA现场核查 ，，，，，，并起劲推进CNAS认证。。。。。
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