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新闻资讯

美研| CMC系列(九) 定量核磁那些事儿：定量核磁应用及其要领验证

2023-12-18
|
会见量：

开篇小序

核磁共振是基于特定原子核（主要为I=1/2的1H、13C、15N、19F、31P等）在外磁场！�。�1~21 Tesla ，， ，，1 tesla=104guass）中吸收了与其破碎能级间能量差相对应的射频场能量而爆发共振的原理。。。核磁共振兼具定性剖析及定量检测两种优势 ，， ，，普遍应用于化学、食物、药品等领域。。。

01 定量核磁原理与应用

定量核磁技术（Quantitative Nuclear Magnetic ，， ，，简称QNMR)主要是基于1H-NMR ，， ，，待测化合物1H-NMR谱上各信号峰强度之比即是响应的质子数之比 ，， ，，确定氢的积分值与其摩尔浓度成正比 ，， ，，定量核磁要领分为相对定量法和绝对定量法。。。相对定量法是QNMR中最简朴的 ，， ，，通过较量2种或2种以上因素特征峰的峰面积来确定含量 ；；；；；绝对定量法是以结构和含量已知的化合物为参照 ，， ，，与待测物制成溶液举行测定 ，， ，，通过较量两者的信号积分强度来确定待测物的含量 ，， ，，绝对定量法凭证实验要领差别又分为内标法、外标法和标准加入法。。。

定量核磁技术在药学领域的应用有以下方面：

▲反应历程监测
▲比照品赋值
▲质料药含量测定
▲药物制剂的含量测定
▲药物的杂质检查
▲化合物纯度检查
▲多组分纯度确定
▲代谢组学研究
▲聚合物组成研究等。。。

定量核磁原理与应用.jpg

02 药典规则要求

2010版中国药典二部附录中首次提到核磁共振波谱法 ，， ，，2020版改为四部通则0441核磁共振波谱法。。。USP现行版、EP 10.8版、JP第18版和中国药典2020年版的NMR法通则内容对好比下表所示。。。中国药典2020年版0441通则包括原理、NMR仪、核磁共振谱、测定要领四部分。。。定量剖析中提供了绝对定量模式和相对定量模式的供试品溶液制备要领、测定要领和盘算公式 ，， ，，并简要例举了需要注重的实验参数的设置及优化项目。。。

内容
USP现行版<761>、<1761>
EP 10.8版2.2.33
JP 18版2.21
中国药典2020版0441
小序
简介、原理、适用规模
简介、原理
简介、原理
简介、原理
核磁仪器确认
DQ、IQ、PQ ，， ，，系统适用性测试、确证测试
-
-
-
界说
共振、信号、波谱、模式、峰、线、跃迁
-
-
-
装备
磁体、探头(样品旋转、核磁共振管 )、控制台和盘算机 ，， ，，仪器准备(磁体与场、探头调谐和匹配)
仪器组成(磁体、探头、控制台和盘算机)、证实仪器准确事情的测试要领
FT-NMR波谱仪、一连波核磁共振(CW-NMR)波谱仪类型
仪器组成、仪器输出谱图的历程
测定要领
溶剂选择、样品处置惩罚
测定程序、样品处置惩罚
氢谱和碳谱的实验技术
溶剂选择、样品处置惩罚、样品检测
定性和定量剖析
定性应用、定量应用(相对定量、绝对定量、外部校准、进一步的校准注重事项、一样平常程序、计量溯源性和标准物质的选择、样品制备、数据收罗、数据处置惩罚、数据剖析 )
定性剖析、定量剖析(内标法、规范化历程 )
-
定性和定量剖析
?定性剖析
?定量剖析(绝对定量模式、相对定量模式)
收罗参数
光谱宽度、停留时间、数据点数、收罗时间、扫描次数、射频、吸收器增益和脉冲宽度 ，， ，，后脉冲延迟 ，， ，，重复延迟
参数(脉冲宽度、死时间、收罗时间、重复时间、接受增益 )
纪录仪器和测定条件
-
收罗后数据处置惩罚
增添信噪比或光谱区分率、零填充、傅里叶变换定相、基线校正、采峰、积分、高级处置惩罚解
为定量目的优化收罗和处置惩罚参数(数字区分率、信噪比、整合区域、动态规模 )
-
-
NMR剖析要领的验证和确认
生命周期要领的剖析要领验证
?ATP
?第一阶段一要领设计 (剖析要领开发、QRMMODR、复制策略、剖析控制策略 )
?第二阶段一APPQ(APPQ程序、丈量不确定度APPQ效果和文档)
?第三阶段一CPPV (一样平常监测、剖析要领的变换)古板剖析要领验证(准确度、细密度、专属性、事情规模、定量限、耐用性、溶液稳固性 )、剖析要领确认
-
-
-
溶液核磁共振应用
结构剖析和表征(示例 )、判别(示例)、定量(实验设计、样品制备、1D qNMR、2D qNMR )
-
使用化学位移、谱峰多重性和相对强度举行判别 ，， ，，使用标准品举行判别
-
SSNMR
-
MAS、高功率去耦和CP三种技术和应用
-
-
台式核磁共振仪
台式时域NMR仪、台式频域NMR仪、台式核磁共振应用
-
-
-

03 定量核磁要领开发思绪

1

氘代试剂

▲ 待测物及内标物在所选气代试剂中完全消融;

▲ 关注待测物性子 ，， ，，不与气代试剂爆发反应;

▲ 须要时可加入重水或TFA移除水峰滋扰。。。

内标物的选择

▲ 内标物的选择由待测物出峰情形确定;

▲ 内标物定量峰与待测物出峰不重叠;

▲ 关注内标物化学性子 ，， ，，不与待测物反应

▲ 内标物样品性子稳固 ，， ，，定量峰峰型简朴

2
3

定量峰的选择

▲ 定量峰与其他信号峰基线疏散;

▲ 定量峰之间靠近 ，， ，，峰型靠近 ，， ，，阻止基线带来的滋扰;

▲ 不选生动区信号峰作为定量峰;

▲ 只管阻止卫星峰的滋扰。。。

样品的前处置惩罚

▲ 为镌汰称量误差使用细密度高的剖析天平称量 ，， ，，同时称量量在10mg以上;

▲ 若是样品生动氢较多 ，， ，，可以滴加重水、氘代甲醇等试剂去除生动氢;

▲ 样品完全消融是须要的。。。

4
5

收罗参数设置

▲ 扫描次数:包管定量峰的信噪比足够;

▲ 弛豫延迟:包管重复扫描时信号能够完全弛豫 ，， ，，一样平常为5倍以上的T1;三角形;

▲ 脉冲引发:O1P应在待测物和内标物信号频率之间 ，， ，，镌汰偏共振效应

实验数据处置惩罚

▲ 手动积分一样平常较自动积分准确;

▲ 阻止卫星峰以及基线下杂峰的滋扰;

▲ 须要时对基线、峰相位举行矫正 ，， ，，使峰型对称 ，， ，，镌汰积分误差;

▲ 内标物和待测物的定量峰积分应较为靠近。。。

6
7

误差剖析

▲ 待测物和内标物定量峰响应差别过大;

▲ 称量误差 ，， ，，最好包管样品称量值大于天平最小称量值的两倍以上;

▲ 仪器参数的影响 ，， ，，如共振偏移、AQ设置不当RG值设置过小等造成的影响。。。

交付验收

▲ 开具相关验收报告;

▲ 若有需要样品可以接纳处置惩罚。。。

8

04 美高梅的装备技术和效劳

美高梅核磁剖析平台拥有强盛成熟的剖析装备、完整合规的样品检测剖析流程、从目的化合物的制备到判断（结构确认）再到定量赋值（杂质COA）的一条龙效劳。。。研究效果知足药物注册申报研究要求 ，， ，，同时起劲配合客户完成审计及药监部分的现场核查事情。。。

美高梅的装备技术和效劳.jpg

05 案例分享

美高梅研究团队累积了富厚的药物定量核磁研究 ，， ，，接下来随小编从以下两个案例 ，， ，，与各人配合探讨药物定量核磁要领学的研究。。。

案例一：API光照降解杂质比照品
制备后判断及QNMR赋值

项目配景

▲ API中的光照降解未知杂质结构判断及赋值 ；；；；；
▲ 目的杂质API中仅少量保存 ，， ，，需要举行干预破损 ；；；；；
▲ 目的杂质制备后容易降解 ，， ，，考察其生涯稳固条件 ；；；；；
▲ 制备出稳固状态杂质后举行结构判断及QNMR举行赋值 ；；；；；
▲ 交付结构判断报告及目的杂质标化COA。。。

目的杂质核磁图谱数据.jpg

目的杂质核磁图谱数据

目的杂质LCMSMS图谱.jpg

目的杂质LCMSMS图谱

美研|CMC系列回首

?CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性

?CMC系列(二)|药学研究之世界银屑病日

?CMC系列(三)|高端吸入药物的市场名堂和研究现状

?CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究策略

?CMC系列(五)|药物晶型控制策略

?CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析

?CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对策略

?CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领

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